免疫军团先锋 NK 细胞：对抗肿瘤，筑牢体内免疫监控网
研究表明，正常人体每天都将产生 3000-6000 个癌变细胞，但它们在形成癌症病灶前就已全部被免疫细胞军团消灭。
人体免疫系统就像一支精密的警察和军队，24 小时昼夜不停地保护着我们的健康，如果失去免疫系统的保护，即使最轻微的感染也足以让人丧命。
免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞，包括 NK 细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等。
人体免疫细胞就好比是保卫身体健康的卫士，它们的防御功能可以抵挡细菌和病毒的入侵，监视功能可以及时清除病变、癌变细胞，稳定功能可以清除衰老、损伤细胞。
在这些免疫细胞军团中，自然杀伤（NK）细胞是天然免疫系统中最重要的细胞，发挥着举足轻重的作用。
认识 NK 细胞
NK 细胞，也称自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell)，来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。
NK 细胞是免疫系统重要的自然杀伤细胞，可以在没有特异性抗原刺激的情况下杀伤靶细胞，如病毒感染细胞和肿瘤细胞。
NK 细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；对多重耐药肿瘤细胞同样具有杀伤作用。
NK 细胞具体是怎么工作的呢？
NK 细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，被医学界公认为抗癌的第一道防线。
在巡逻时，NK 细胞会不断接触其他细胞，然后 NK 细胞会根据细胞表面的激活性受体和抑制性受体的信号平衡来决定是否杀死这些细胞。抑制性受体（Inhibitory receptors）对 NK 细胞的杀伤力起检查作用。大多数正常健康细胞都会表达 MHC I 受体，这会把这些细胞标记为 “自己人 "。NK 细胞表面的抑制性受体能识别同源的 MHC I，所以一旦识别到，就会" 关闭 "NK 细胞，阻止其杀死正常细胞。
癌细胞和被感染的细胞往往失去其 MHC I，使它们可以被 NK 细胞判断并且采取行动。
一旦判定细胞不是 “自己人”，NK 细胞就会通过细胞毒性突触释放含有穿孔蛋白和颗粒酶的细胞毒颗粒，从而导致目标细胞的裂解。
被激活后，NK 细胞分泌细胞因子（如 IFNγ、TNF）和趋化因子（如 MIP1α），细胞因子会作用于其他包括巨噬细胞和树突状细胞在内的免疫细胞，调节其他细胞的功能和贩运，促进肿瘤微环境的炎症。这样的特点使 NK 细胞能够独特地规避涉及 MHC-I 减少的免疫规避机制，一些对免疫检查点抑制剂有抵抗力的肿瘤也能被 NK 细胞疗法治疗。
为什么还会得癌症？
随着年龄的增长，免疫系统逐渐衰老退化，免疫细胞的增殖能力、识别能力和杀伤能力越来越差，人体的健康状况也随之不断恶化。
医学界发现，个体接触危险因素并在体内出现癌变需要 5-20 年。在此期间，体内的 NK 细胞和癌细胞 “相互竞争”，不断 “玩游戏”，相互对抗。在这个过程中，自然杀伤细胞的活性、致死性和数量都会受到癌症的影响。
而研究发现 40 岁以后，NK 细胞的数量和功能会急剧下降。这时人体的免疫监测和清除能力会下降，体内的癌细胞很容易存活和增殖，患癌的概率会增加。
一方面，癌细胞愈战愈勇，源源不断；另一方面，免疫细胞年迈体弱，不复当年英姿。癌细胞的增殖速度超过了机体免疫系统的杀伤能力，最终免疫系统溃败，肿瘤细胞得以生长、转移，乃至威胁人体生命健康。
因此，及时补充 NK 细胞，增强免疫能力，至关重要。
健康人的 NK 细胞杀伤力更强
正常人每天会新陈代谢数千万个细胞，健康人的 NK 细胞免疫功能足够强大，可以及时清理癌变的细胞。
但对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了 NK 细胞在骨髓内的分化、成熟；另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的 NK 细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，健康时的 NK 细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。
利用 NK 细胞治疗癌症的策略
NK 细胞最初的临床价值恰恰是在癌症治疗中被发现，但在癌症治疗中，它的用途是辅助治疗和预防复发、转移。
NK 细胞治疗的作用是清除隐藏在人体各个部位的癌细胞，防止癌症复发转移。因此，建议术后 1-3 个月内开始 NK 细胞治疗，最好在 1 个月内开始，最长不超过 3 个月，治疗 3-5 个疗程。NK 细胞治疗后，它会自动找到这些细胞并杀死它们。此外，NK 细胞治疗也可以提高术后恢复的速度。结果表明，自然杀伤细胞治疗恶性肿瘤的有效率约为 40%-70%。
因此，如果 NK 细胞免疫疗法与其他癌症治疗方法相结合，治疗效果将呈几何级数增长。
对作为守卫机体健康的前哨 NK 免疫细胞功能的不断深入研究，也为治疗癌症提供了一个契机 —— 通过细胞工程的方法恢复或者重建 NK 细胞抗肿瘤的能力，提高 NK 细胞对肿瘤免疫治疗的效果；或通过体外扩增、激活并储存健康时的 NK 细胞，一旦肿瘤发生就可以利用杀伤力强的健康时 NK 细胞来提高肿瘤的治愈率、减少患者的死亡率。
癌症复发和转移是癌症治疗中最为棘手的难题，直接导致了大多数癌症患者的死亡。然而，通过定期补充高活性的 NK 细胞，可以持续强化体内的免疫监控系统，提升对微小残留癌细胞的杀伤力，从而大幅降低癌症复发和转移的风险。
2023 年 7 月，行业期刊《Cancer Reports》公布了一则令人振奋的研究报告。一名患有结直肠癌的 64 岁女性患者，在接受了两个周期的 NK 细胞治疗后，复发转移停止进展，病情得到了有效控制。
患者输注 NK 细胞治疗后，部分结肠组织由左侧阳性转阴
这位患者不仅病灶区域的免疫相关不良反应消失了，日常生活也完全恢复正常。
参考资料：[1] Bagus BI. Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Sep;6 (9):e1866. doi: 10.1002/cnr2.1866. Epub 2023 Jul 13.PMID: 37439389; PMCID: PMC10480413.
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